Immunológiai szempontjai patogenezise pulmonalis sarcoidosis

Immunológiai szempontjai patogenezisében tüdő szarkoidózis.

STB Ses. OP Baranova O. E. Baklanova
Kutató Intézet Pulmonológiai Állami Orvosi Egyetem. Acad. Pavlov

Felülvizsgálata összpontosít aktuális téma Pulmonológiai és Klinikai Immunológia - alapvető jellemző immunológiai és gyulladásos folyamatok fejlesztése a szervezetben a betegek tüdő szarkoidózis. A felülvizsgálat bemutatja a jelenlegi adatok hazai és külföldi kutatók nagy populációi effektor sejtek az immunrendszer és a gyulladásos választ a sarcoidosis - alveoláris makrofágok, a vér monociták, T-limfociták helperah1 típusú. Modern adatok citokin szabályozás sarcoidosis, az alapvető immunológiai kritériumok gyulladásos aktivitás és a betegség prognózisa.

Kulcsszavak. szarkoidózis, gyulladás, immunszabályozás, citokinek.

IMMUNOLÓGIAI SZEMPONTOK tüdő sarcoidosis PATOGENEZISE

T.P.Ses, O.P. Baranova, O.E. Baklanova

Kutató Intézet Pulmonológiai Pavlov „Állami Orvosi Egyetem, Szentpétervár, Oroszország

Immunológiai szempontból a tüdő sarciodosis patogenezis tényleges tárgya a tüdőgyógyászat és klinikai immunológia. Szarkoidózisra kialakulásával kapcsolatos immunológiai és gyulladásos folyamatok a tüdőszövetben. Ez a felülvizsgálat középpontjában az új eredmények a szerepét a gyulladásos és immun-effektor sejtek sarcoidosis, mint például: az alveoláris makrofágok, a vér monociták, T-limfociták segítők az első típusú. A citokin szabályozása, gyulladás aktivitása és prognosztikai immunológiai szempontok kerültek elemzésre a felülvizsgálat.

Kulcs szavak. saroidosis, gyulladás, immunszabályozás, citokinek.

Számos tanulmány az azonosító az kórokozója sarcoidosis, eddig nem jártak sikerrel. 1905-ben Boek le sarcoidosis, mint „bacilus fertőzés, amely vagy teljesen azonos a tuberkulózis és a szorosan hozzá kapcsolódó», c azóta - hogy folyik már csaknem egy évszázada - aktívan keresett kórokozója sarcoidosis segítségével szövettan, mikrobiológiai, molekuláris -biologicheskih módszerek [1,3,30]. Különösen azok a betegek a szarkoidózissai PCR valóban megmutatták jelenlétében mikobakteriális DNS-t és RNS-t [6,24,34]. Azonban a kóroki szerepe a Mycobacterium tuberculosis. és más mikobaktériumok sarcoidosis nem bizonyított [30,36,44].

Ismeretes, hogy kívül a mycobaktériumok (tuberkulózis) és szervetlen szerek (pneumoconiosis, szilikózis, és berylliosis) - egyes vírusok is képesek indukálni granuloma-szerű gyulladás. Bizonyos esetekben a betegek, akiknek a sarcoidosis határozzuk meg nagy antitest titereket az Epstein-Barr-vírus, herpesz vírus, parainfluenza, citomegalovírus, és ezek az adatok összhangban vannak az eredmények a PCR diagnosztikai [24,30]. Például, a DNS 8 herpesz vírus típusa meghatározható a tüdőszövetben és a bőr sarcoidosis betegek [14]. Azonban, virális etiológia szarkoidózis nem erősítette meg a kultúra a vizsgálati módszerek [30].

A leggyakoribb effektor szerv gyulladása a sarcoidosis a tüdőben, de az is megfigyelhető sérülés a bőrön, májban, a szemben, a csontok, idegrendszer, szív, [1,3,8]. Ebben az összefüggésben definiált sarcoidosis, több szervet érintő betegség ismeretlen etiológiájú, amely jellemző a T-limfocita-monocita infiltráció az érintett szervekben, granulóma-képződés és a károsodott mikroarchitektúra a normális szövetek. Azaz, a sarcoidosis jellemzi fejlesztése limfocita-monocita típusú gyulladás, a sarcoid granulómák klaszterek az aktivált sejtek a monocita-makrofág-sorozat, valamint a fejlődő körülmények között gyulladás óriás többmagvú sejtek, epitheloid sejtek és limfociták. Mivel sarcoid granulómák nagy számát tartalmazza a limfociták, ezek az úgynevezett „immun” - eltérően granulomák reagálva kialakult idegen szerves anyagok - mint például szilícium vagy berillium, illetőleg - a szilikózis és berylliosis [1,3].

D.N.Mayansky úgynevezett szarkoiditisz granuloma „sürgősségi hatóságok immunitás”, mivel előfordulnak immunválasz megszüntetésére irányult a még nem azonosított antigéneket. És valóban, a sarcoid granulómák detektált antigén-prezentáló sejtek a monocita-makrofág-sorozat, valamint a limfociták hordozó immunnye reakció [3].

A tanulmány eredményeit a sejtek a monocita-makrofág és limfociták a tüdőszövetben és a perifériás vérben a betegek tüdő szarkoidózis azt mutatta, hogy az aktiválás jellemző csak sejtek származó vagy a bronchoalveoláris mosófolyadékban vagy anyagból tüdő transzbronchiális biopszia, míg a perifériás vérben a jelenség nem-sejt-aktiválás [5,30]. Ezek a megfigyelések, létrehozhatja a koncepció kompartmentalizációja a gyulladásos folyamat a tüdőszövetben.

Azoknál a betegeknél, sarcoidosis, tüdő alveoláris makrofágok kiadja a különböző citokinek, kemotaktikus faktorok monociták, ami a migráció véréből származó monociták a tüdőszövetben. Aktivált állapotban a monocita-makrofág sejtek száma a betegek tüdejéből a sarcoidosis jelzi, hogy képesek spontán módon ex vivo az IL-1 b. TNF a. IL-6, MIP-1, MCP-1, RANTES [33,42].

Az eredmények a sejttenyészet vizsgálatok arra utalnak, hogy a frissen izolált származó alveoláris makrofágok bronchoalveoláris mosófolyadékban betegek sarcoidosis megnövekedett TNF mRNS transzkripcióját és annak szintje csökken az elkövetkező 24 órás tenyésztés in vitro sejtekben [30,42]. Pleiotróp hatások TNF a. beleértve annak kahektinovye tulajdonságait, azonban, nem jelenik meg a szervezetben szinten betegeknél tüdő szarkoidózis. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a tüdő szöveteiben betegek, valamint a megjelenése fokozott mennyiségű TNF a. folyamatosan mentesített TNF egy - kötő vagy semlegesítő fehérjék és anti-inflammatorikus citokinek. Különösen, bebizonyosodott, hogy a BALF sarcoidosis betegek, ellentétben más intersticiális tüdőbetegségek (például, idiopátiás fibrózisos alveolitis), szignifikánsan emelkedett szolubilis receptorait TNF egy (s TNF aR), amelyek képesek kötődni kompetitíven a TNF-a. amely csökkenéséhez vezet, vagy megszüntetése a toxikus hatásait [40] .Ezek és egyéb adatok alapját képezte az új kórokozó stratégiák szarkoidózis terápiás alkalmazásán alapuló gyógyszerek, amelyek blokkolják vagy a TNF, a. vagy a TNF, egy inhibitorok -signalnogo kaszkád (p38 inhibitorok, JNK, ERK, aktiváló faktor NF k (V) [39]. Lehetőség van, és antisignalnaya anticitokin terápia továbbiakban szélesebb körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. A betegek kezelésére tüdő szarkoidózis jelenleg ideje hagyományosan használt kortikoszteroidok. Számos tanulmány végzett in vitro körülmények között, szentelt a tanulmány a szerepe kortikoszteroidok citokinexpresszióra intenzitása effektor sejtek az immunválasz és a gyulladás. közös termesztés letok BALF sarcoidosis betegek dexametazon vezet dózis-függő gátlását a spontán felszabadulás a TNF egy. IL-1 b, és az IL-8 az alveoláris makrofágok. kortikoszteroidok szintén képesek elnyomni az LPS stimulált termelésének TNF a. s TNF egy R2, IL-1 b. az IL-6 és IL-8 és más citokinek sejtek által a monocita-makrofág sorozat tüdő szarkoidózis betegek [48].

Granulómás gyulladásos típusú, amelynek alapja, az a reakció a késleltetett típusú túlérzékenységi jellemzi a aktiválása a T-helper 1 típus. Az egyik kulcsfontosságú citokin indukálására egy celluláris immunválasz a tüdőben, mint ismeretes, az IL-12. IL-12 kölcsönhatásban lévő specifikus receptorokkal való felszíni membránjának a limfocita aktiváció szintéziséhez vezet, és fejlesztési g -INF Th1-sejt-klón. A sarcoidosis betegek találtuk, hogy a magas szintű expresszióját p70 mRNS és p40 alegysége az IL-12 heterodimer [27] .A immunhisztokémiával azt mutatja, hogy az IL-12p40 expresszálódik epiteliális granulómák sejtek és makrofágok. Az expresszió szintjét az IL-12p40 vér monociták szintén jelentősen növekedett, ami be van állítva között pozitív korreláció szintek g -INF és IL-12 a betegek szérumában a sarcoidosis, a [44]. Együtt az IL-12 a fejlesztés a Th1-válasz betegeken szarkoidózis, látszólag, az is aktívan részt nemrégiben felfedezett tagja a család az IL-12 - a heterodimer citokin IL -27, együttes expressziója két, amelynek alegységeit (P28 és EBI3) megfigyelt epitheloid és óriás sarcoid granulómák sokmagvú sejtek [28].

A különféle sejttenyésztő rendszerekben, kimutatták, hogy az alveoláris makrofágok sarcoidosis betegek úgy megnövelt számú CD80-molekulák az alveoláris makrofágok az egészséges egyénekhez viszonyítva [30]. Ismeretes, hogy az egyik a mechanizmusok indukcióját a CD80 és a CD86 egy HLA II molekulához interakció osztályú T-sejt-receptor. Az egyik hipotézis a okainak polarizációs válaszreakciója T-limfocita segítő sejtek, valamint a prevalenciája bizonyos szabályozási citokinek a mikrokörnyezetben sejt a CD80 vagy CD86 molekulák antigén-prezentáló sejtek, ahol a kostimuláció CD80 eredményezi preferenciális aktiválása a T-helper 1 típusú és CD86-expresszió elősegíti a Th2-válasz [31,37]. Így, sarcoidosis overexpressziója a CD80 - molekulák alveoláris makrofágok, nem csak azt jelzi aktiválását tartozék azok tulajdonságait, de az is befolyásolja a fejlődését a Th1-válasz az uralkodó szintézis INF g a tüdőszövetben a betegek [30]. Másrészről, ismeretes, hogy a kiegészítő funkciók alveoláris makrofágok növelheti a T-sejt-citokin - az IL-2 és g -INF [14,18,26,38]. Megállapította, hogy izolált T-limfociták BAL folyadék betegek sarcoidosis in vitro körülmények között spontán módon IL-2 és IFN g. Az aktiválás a T-limfociták figyelhető nemcsak az alveoláris terekben betegeknél szarkoidózis, hanem a granulómák és pulmonális nyirokcsomók. T-sejtek expresszálnak szarkoiditisz granulomák megnövekedett mennyiségű mRNS IL-2, IL-6, IFN g. ahol az mRNS expressziós szintek korreláltak az összeg ezen citokinek meghatározott kivonatok nyirokcsomók [30]. Immunhisztokémiai vizsgálatok a szövetminták transzbronchiális tüdőbiopszia szarkoidózisban szenvedő betegek esetén azt sugallják, hogy a T-limfociták a granuloma a következők: a CD4 + -sejtek expresszálnak fokozott mennyiségű aktivációs markerek -HLA-DR, VLA-1, és a CD25 (IL-2R), előnyösen a belső területeken a granulómák, míg CD8 + limfociták egy kis számú aktivációs markerek - a kültéri területeken [23].

A bronchoalveoláris mosófolyadékban betegek sarcoidosis megnövekedett nem csak az összes T-limfocitákban, hanem a száma a T-helper limfociták (CD4 +). Amikor aktív szarkoidózis aránya a CD4 + / CD8 + BAL - úgynevezett "szubpopuláció index" is elérheti a 10 (a normális arány 2.2) [16, 50].

Azt is meg kell jegyezni, hogy ellentétben a „nem-immun granuloma” válaszul előállított szervetlen anyagokat (Szilícium, berillium és mtsai.), „Immun” szarkoiditisz granuloma fény nélkül vannak kialakítva egy specifikus T-sejt-választ. Ebben az összefüggésben, a nagy valószínűséggel feltételezhető, hogy a kezdeményező szer tulajdonságokkal szarkoidózis antigenitását, van az alsó légutakban, az alveoláris makrofágok felszívódik és a rendelkezésre álló alkotnak egy immunogén T-limfociták [30]. Ezeket a feltételezéseket megerősítik továbbá a kísérleti vizsgálatok eredményei, amelyekben membrán beadását töredékei alveoláris makrofágok páciensek tüdejéből sarcoidosis bőrén kísérleti állatok okozta fejlődését bőr sarcoidosis reakciók, granulomák képességét, hogy továbbra is fennállnak a megbetegedett szövetben [30]. Valamennyi fent egyértelmű, hogy az immunrendszer granuloma a sarcoidosis nem fagyasztott formában - van egy bizonyos dinamika a formáció, a növekedés, „érési” granulómákat és mindezekben szakaszában granuloma életciklus fontos szerepet játszanak a citokinek, amely sejtközi kölcsönhatása makrofágok, limfociták, valamint a későbbi szakaszában - fibroblasztok. Alkatrész és immunsejtek alkotják a granuloma, citokinszekretálási, amelyek aktiválják a fibroblasztok és attraktiruyut. Szarkoidózis jellemezve perigranulemny típusú fibrózis [30]. Mivel a folyamat a fibrózis a tüdőszövet visszafordíthatatlan, C lehetséges megelőzési, keresi markerek intenzitása fibrozoobrazovaniya folyamat szarkoidózis, amely, sajnos, nem vezetett pozitív eredményeket. Olyan intézkedések, mint a kollagenáz aktivitást hialuronidáz szinten prokollagenovogo peptid 3-as típusú, és a fibrinogén-szint jelez bomlástermékei nem szolgálhat megbízható kritériumok, eltérés között a folyamat, és egy normális folyamat fibrózis csere kötőszöveti struktúrák a tüdőszövet [25].

Az elmúlt években, vonzott figyelmet a tudósok oldható molekulák, amelyek tartalmazzák a citokin receptorok -sTNF-R1, sTNF-R2, sIL-2R, és egy receptor antagonista IL-1 (IL-1ra) és az intercelluláris adhéziós molekula-1 (sICAM-1 ). Ezeket a molekulákat szintetizálunk, és eltávolítottuk különböző sejtek - a résztvevők gyulladás és meghatározása a BAL folyadékban betegek az inaktív formában a betegség, és azok megjelenése a perifériás vér figyelhető aktív szarkoidózis [9,10,19,32, 46,50]. A szerepe oldható molekulák intenzíven tanulmányozták a rendelet az immunológiai gyulladás, mert meghosszabbítja az esetleges alkalmazása megközelítések terápiáját jelentősen a klinikai gyakorlatban. Bebizonyosodott, például gyulladásellenes hatás és protivofibroziruyuschee sarcoidosis oldható receptorok a tumor nekrózis faktor, mivel képesek kompetitíven kötődnek a TNFa. Vitatott szerepet sIL-2R a Th1 / Th2 immunválasz szabályozása típusok, valamint immunszabályozó szerepet az IL-1ra és az sICAM-1 [11,12,50].

IL-6, mint a marker a gyulladás sarcoidosis aktivitást, kettős természete van. Az akut vopalenii IL-6 összhangban más citokinekkel -IL-b 1 és TNF-a - az indukcióhoz az akut fázis válasz, amelyet az jellemez, láz, aktiválása a leukociták a perifériás vérben a hangsúly a gyulladás, és a kortizol felszabadulásával az akut fázis fehérjék hepatociták [2 4,47]. Betegek aktív szarkoidózis volt az expresszió magas szintje az IL-6 az alveoláris makrofágok [35]. A krónikus sarcoidosis IL-6-nak immunszabályozó tulajdonságokkal, megkönnyítve aktiválását és szaporodását a T-limfociták, és a plazma sejtek szintetizálják antitestek. Ebben az összefüggésben, az értékelés a kifejezés jelentőségét az IL-6, mint egy prognosztikai paraméter sarcoidosis kell elvégezni, tekintettel a betegség aktivitásának [30, 50].

Jelenleg széles körben tanulmányozták a szerepe az anti-gyulladási citokinek immunszabályozó folyamatok sarcoidosis a tüdőben. Közülük, mint ismeretes, olyan IL-10 gátolja a citokin termelés és a monocita és limfocita proliferációt [7, 26, 47, 48]. A legfontosabb tényező az immunszabályozó TGF b. amely fontos prognosztikai sarcoidosis, ahol elsősorban a lehetséges spontán javulás. TGF- b 1 szupercsaládjához tartozik a fehérjék szükséges a sejtnövekedést és differenciálódást, hanem a szintézisét az extracelluláris mátrix fehérjék. Ez is egy potens immunmodulátor mutató gyulladáscsökkentő tulajdonságait és gátolja a Th1-sejt fejlődés [30,38,47]. Azt találtuk, hogy a betegek spontán betegség remissziós TGF- b 1 szintek szignifikánsan megnőtt felülúszóiban BALF sejteket, de nem különbözött a kontroll értékeket progresszív lefolyású. Ezek az adatok arra mutatnak, hogy az olyan mechanizmusokat, amelyek elnyomják a fejlesztési granulómás gyulladás sarcoidosis. Azonban, nem világos, hogy a TGF-b 1 kulcsfontosságú citokin, ami a spontán javulás a sarcoidosis és esetleg az aktivációjával kapcsolatos specifikus populációinak a T-limfociták, vagy úgy viselkedik, összhangban más, eddig még nem azonosított gátló faktorok [15,30 47].

Így egy teljesebb jellemzése jellemzői immunpatogenezisének sarcoidosis, további vizsgálatot citokin szabályozásában, és a sejt-sejt kölcsönhatásokat a tüdőszövetben betegek sarcoidosis mentén immungenetikai vizsgálatok azonosítani adott gén polimorfizmusának HLA-rendszer és a kulcsfontosságú citokinek [20,47]. Az említett vizsgálatok eredményei azonosítani fogja a legfontosabb gyulladásos markerek tevékenység, hogy értékelje a betegség prognózisát, és hozzájárulnak a fejlesztési és átültetése a klinikai gyakorlatba az új megközelítések kezelésére sarcoidosis immunpatogenezisű.