Nukleáris receptorok szteroid hormonok ösztrogén, progeszteron, androgén

Nukleáris receptorok szteroid hormonok: az ösztrogén, a progeszteron, androgén

A sejtmagi szteroid hormon receptorok (ösztrogénreceptor - ER, progeszteron receptor és androgén receptorok) ligand indukálható transzkripciós faktorok, amelyek szabályozzák a célgének expresszióját felelős anyagcsere és reprodukciós folyamatok. Ezek szupercsaládjába tartoznak a nukleáris hormon receptorok, valamint nagyon hasonló szerkezet és a funkció. Más tagok ezt szupercsalád tartalmazzák a receptorok glükokortikoid, mineralokortikoid, pajzsmirigyhormon, 1,25-hidroxi-D3-, retinsav, és az árva receptorok, amelyek az összes mennyisége növekszik, de egy hasonló szerkezetű a ligandum még mindig nem található.

Belül a szupercsalád nukleáris receptorok három fő csoportra jellemzői alapján a funkcióik és elismerés: 1. típus (szteroid receptor alosztály), 2-es típusú (alosztály pajzsmirigy / retinoid / D3-receptor) és a 3-as típusú (alosztály receptor árva ).

Receptor 1 (szteroid, vagy klasszikus). Ezek közé tartozik a ER és progeszteron receptorok, androgén, glükokortikoid és mineralokortikoid. Nem tudnak kötődni DNS a ligandum távollétében, és ezáltal maradnak funkcionálisan néma. Receptorok mutatjuk citoplazmatikus / nukleáris többdimenziós komplexek társított hősokk fehérjék (például HSP90, HSP70 és HSP56). A receptor aktiválás megköveteli kötelező hozzá egy ligandum és disszociációs hősokkfehérjék.

2 típusú receptorának. Ezek közé tartoznak a receptorok a pajzsmirigy hormonok, D3 vitamin, retinsav, és a retinoid-X-receptor. A ligand hiányában, ezek a receptorok képesek kötődni DNS-hez és a hatása a represszor, vagy gátolják a vonatkozó promoterek. Ezzel szemben, a szteroid receptorok, receptor 2-es típusú kötődnek csak válasz elemeket, és képes heterodimerek képzésére az a retinoid-X-receptor. Az ilyen kölcsönhatások modulálhatja az intenzitása a transzkripciós válasz ligandum.

Sok, hogy megértsük a hatásmechanizmusa a szteroid hormonok alakultak alapján a vizsgálatok eredményeit az in vitro és in vivo, amelyet a ligandumként használt jelzett radioaktív ösztradiol. A szerepe ER emlőrák fejlődés alaposan tanulmányozták az elmúlt 40 évben; ER volt az első szteroid receptor leírt a korai 1960-as években. Ezek a vizsgálatok azt igazolták számos közös hatásmechanizmusa szteroid hormonok. Általánosságban elmondható, az összes nukleáris receptor fehérje hasonló architektúra - állnak öt funkcionális domének, ábrán látható. 2-10 is.

Domain N-terminális transzaktivációs (A / B régió). Ez a domain a család nukleáris receptorok leginkább változó a szekvencia és hosszát. Ez tartalmazhat a 20 (receptora D3-vitamin) és 600 aminosavból (a mineralokortikoid receptor). Ez jellemzően egy úgynevezett (TAF-1) transzkripciós aktivációs funkciót, hogy kölcsönhatásba lép más alkatrészek a nukleáris transzkripciós gépezet (például koaktivátorokkal), hogy elindítsa a transzkripció a célgén.

A központi DNS-kötő domén (P-régió). Kerület, köteles aktiválni transzkripció. Kódol két motívum a „cink-ujj”, és amelyre jellemző az igen nagyfokú homológiát között a nukleáris receptor. hormon receptor kötési okok specifikus konformációs változás ebben a régióban lehetővé teszi a kapcsolatot a receptorhoz elem gormonspetsifichnym célgén. Az aminosav-szekvencia között helyezkedik el az első és második „cink-ujj” (azaz, a felismerő helix), felelős létre egy adott érintkezés DNS. A második „cink-ujj” stabilizálja ezt a kapcsolatot, és növeli a receptor affinitása a DNS-t.

A rögzítő rész (D-régió). Egy másik neve a régióban - „csukló régió” - rámutat arra, hogy ezen a helyen van egy forgatás, amely lehetővé teszi, hogy a fehérje konformációjának változtatására kötődés után a ligandum. Ez a régió generál radar jelet, egy fontos receptor mozgatására a sejtmaghoz a ligand hiányában, és tartalmaz egy mag lokalizációs doménjét (glükokortikoid és progeszteron receptorok) és / vagy a transzaktiváló domént (receptor a pajzsmirigy hormon vagy glükokortikoid).

Domain C-terminális ligandumkötő (E régió). Ez a régió kötéséért felelős a megfelelő ligandum és a receptor dimerizációt vagy heterodimerizációban. Tartalmaz továbbá egy kötőhelye hősokk fehérjék és transzaktivációs funkció (TAF-2), amely képes megindítani a transzkripciót aktivitást. Ellentétben TAF-1 transzkripciós aktivitás függ kötődés a hormon. A konformációs változásokat, amelyek történt kötődés után a ligandum, nyújtanak kölcsönhatás koaktivátorokkal vagy korepreszorokkal.